远古超级病毒 Science：进化超级慢的新冠病毒，到现在变得如何了？

在新冠疫情暴发早期，SARS-CoV-2（新冠病毒）基因组中的30000个碱基中只有一个发生了变化，从A变成了G。如今，位于23403位点的突变已经在全世界广为传播。它在绝大多数新测序的病毒中都能找到，并已经成为一个紧迫的科学问题的核心：这种突变之所以如此普遍是因为它帮助病毒更快地传播？还是只是巧合？

疫情爆发6个多月后，新冠病毒究竟是朝着更恶劣的方向进化，或者，如果我们幸运的话，它会变得更良性？目前尚不清楚。在某种程度上，这是因为它的变异速度比其他大多数病毒都要慢，从而可供病毒学家研究的东西很少。但一些病毒学家也提出了一种有趣的可能性：新冠病毒在2019年底爆发时就已经很好地适应了人类，它已经悄悄地练就了感染人的能力。

平均而言，新冠病毒每个月在其基因组中积累约两次变化，对其基因组进行测序有助于研究人员跟踪病毒是如何传播的。大部分的变化并不影响其行为，但少数可能会改变疾病的传播性或严重性。

最早出现的突变之一发生在名为ORF8的为蛋白质编码的区域（第8开放阅读框）。具有382个核苷酸缺失的新冠病毒，几乎将ORF8的整个开放阅读框都删除掉了。杜克-新加坡国立大学医学院的王林发教授和其他研究人员在三月份的预印本中首次报告之后，台湾也报告了这种核苷酸缺失。在2003年爆发SARS期间，也发生了相同的情况，后来的实验室研究表明，变体的复制效率不如其亲本，这表明该突变可能减缓了SARS的传播。王林发说：“细胞培养实验表明这种突变在新冠病毒中没有同样的良性作用，但有迹象表明，它可能会导致患者症状较轻。”

证据不够充分

23403位点的突变引起了研究人员的广泛关注，部分原因是它改变了病毒附着在人体细胞上的刺突蛋白（S蛋白）。该突变将S蛋白614位点的氨基酸从天冬氨酸（缩写为D）变成了甘氨酸（G），这就是为什么它被称为G614的原因。

于本月发表在《Cell》上的一篇研究中（相关阅读：福奇援引Cell新研究：新冠病毒已发生突变，传染性更强...），美国洛斯阿拉莫斯国家实验室的Bette Korber及其同事发现，在他们研究的几乎每个国家和地区中G614都变得越来越普遍，而D614实际上已经消失了（见下图）。这可能表明G614已在竞争中胜出，但也可能是一个巧合。Scripps研究所的计算生物学家Kristian Andersen表示：“由于存在随机性，全世界任何一种突变的发生率都可能很高。”

图片来源：Cell

比较携带两种突变的不同病毒变体的传播或许可以揭示出差异。英国COVID-19基因组学联盟已对30000个新冠病毒基因组进行了测序，从而使科学家可以比较携带G614突变的43个谱系和携带D614的20个谱系的传播速度。他们估计，前者的增长速度比后者快1.22倍，这几乎没有统计学意义。爱丁堡大学的进化生物学家Andrew Rambaut说：“存在差异的证据很弱，即使差异的确存在，估计影响也是轻微的。”

研究人员还借助于细胞培养实验。当Korber的研究团队设计出所谓的病毒样颗粒来携带某种刺突蛋白时，G614变体似乎在进入细胞时效率更高。马萨诸塞州大学医学院的Jeremy Luban也发现了同样的现象。他解释说，G614会引起刺的形状发生细微变化，这显然使蛋白更容易经历导致病毒膜和细胞融合的结构变化。Luban说：“从我们的数据来看，病毒的传染性增强了三至十倍。这是一个巨大的影响。”

瑞士巴塞尔大学的病毒学家Emma Hodcroft说，这并不意味着该突变在现实世界中具有同样的影响。她指出：“在过去，我们确实认为有证据表明存在正在改变病毒行为的突变，然而随着更多证据的出现，情况似乎并非如此。” 

哥伦比亚大学病毒学Angela Rasmussen补充说，感染实验室细胞系的能力增强可能无法适用于人体内数十亿多种多样的细胞，人体不是体外培养的细胞。”

动物实验是探究G614作用的另一种方法。荷兰Erasmus医学中心（EMC）的病毒学家Marion Koopmans说，一种选择是用它和D614感染水貂，从而比较雪貂体内病毒数量的差异。但是Koopmans指出，雪貂的感染仅持续了1周左右。这样的实验显示出来的影响必然很大。

荷兰水貂。图片来源：路透社

另一个想法是将未感染的水貂暴露于携带两种变体之一的动物，观察病毒的传播情况。荷兰的水貂养殖场已经进行了一次不受控制的传播实验。在那里的新冠病毒至少有五次从人类到水貂的传播。Koopmans说，有两次是D614，三次是G614变体。 她希望从疫情中得到的数据可以显示其中一种病毒的传播速度是否比另一种更广。但她承认，这项实验没有实验室研究严谨。她说：“我们在这里进行了自然实验。研究设计不是最佳的。”

Rambaut说，无论G614变体是否更具有传染性，它已经成为肆虐全球的主要毒株。最近的病毒繁殖数量估计已经主要基于这种变体。他说：“我们不知道D614变体是否会有所不同。”

为什么进化的只有这么少？

然而，对G614的关注可能掩盖了一个更大的问题：随着新冠病毒在全球范围内已感染至少1100万人，为什么没有出现更多影响其行为的突变？

科学家们说，也许这种病毒在成百上千万免疫力弱的人群中传播时，几乎没有选择压力。随着疫苗或新疗法的出现，这种情况可能会改变，从而迫使病毒进化。但这也可能表明这种病毒与人打交道的时间比我们知道的要长，并且它在2019年12月出现首例已知病例前就已经传播了。Rasmussen说：“这种病毒演变为人类病原体的过程可能早已发生，只是我们不知道。”

王林发认为，该病毒的一种版本可能更早在南亚人群中传播，但可能因为没有引起严重疾病而被忽视。他说：“如果它发生在一个偏远村庄，即使有一些人因感染而死亡，也没有人会知道溢出效应。然后，新冠病毒可能感染了被带到武汉的动物，从而导致大流行开始。”

毕竟，在荷兰的雪貂养殖场，这种病毒不仅从人传播到动物，而且从动物传播到人类。王林发说：“如果这能在荷兰发生，那肯定也能在泰国或中国云南省的某个村庄发生。”

参考文献：

https://www.sciencemag.org/news/2020/07/pandemic-virus-slowly-mutating-it-getting-more-dangerous

https://www.biorxiv.org/content/10.1101/2020.03.11.987222v1