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何建行何建行：制订共识既是保护患者，也是保护医生 |《非小细胞肺癌新辅助免疫治疗国际专家共识》系列采访①

发布时间：2022-01-19 11:27:05

近日，《非小细胞肺癌新辅助免疫治疗国际专家共识》正式发表在《转化型肺癌研究杂志》上。该共识由国内外40余位权威专家共同制定，就9种临床治疗方案达成共识，是国际上首个非小细胞肺癌术前新辅助免疫治疗的专家共识。

目前大规模III期临床试验的结果还缺乏，有人认为这种共识出现还为时过早。但在广州医科大学附属第一医院何建行教授看来，由于目前没有高水平的证据，更有必要拟出这样的共识。是对现有临床证据和治疗经验的总结，无需指南即可更好地指导医生实践。“这一方面是为了保护患者，另一方面也是为了保护医生。”

集体决策和双向保护

2018年，山东聊城“假药”案在全国引起轩然大波。聊城市肿瘤医院肿瘤科主任陈宗祥推荐一名晚期非小细胞肺癌患者使用靶向药卡波替尼，该药在国内并未上市，却卷入了一场巨大的法律和舆论争议。新药和新的治疗方案能否使用以及如何使用成为当时讨论的焦点之一。

免疫检查点抑制剂作为近两年冉冉肺癌治疗的后起之秀，拉开了晚期肺癌治疗3.0时代的帷幕。根据KEYNOTE-024在2020年ESMO会议上发布的最新5年生存率数据，免疫单药组的OS率几乎翻了一番。喜人的数据激发了新的治疗思路——如果早期应用于非小细胞肺癌患者，用于术前新辅助治疗，会怎样？

目前，许多非小细胞肺癌新辅助免疫治疗的II期研究给出了肯定的答案。Checkmate159、LCMC3、TOP1501、NADIM等。，虽然治疗方案和时机不同，都表明整体疗效优于新辅助放化疗，且mPR率可达83%。

“我们渴望为更多患者争取手术机会，借助新的辅助免疫疗法增加治愈的可能性。”在非小细胞肺癌新辅助免疫治疗国际专家共识最后一次会议上，广州医科大学第一医院梁文华教授曾表示。

但一个不容忽视的问题是，在没有大规模III期研究最终结果支持的情况下，免疫治疗药物的说明书并未表明可以用于非小细胞肺癌的新辅助治疗，因此有国外专家认为，目前出现共识还为时过早。

《细胞研究》杂志副总编辑李教授说:“就像办杂志一样，一定要制定中国人自己的标准，提出一些适合我们中国人的想法。我们不能总是被外国的价值观和思想所引导。”

目前，新辅助免疫治疗已在全国各大医院开展。以广州医科大学第一附属医院为例，开展了400多例。何建行教授说:“既然已经有了临床实践，就需要有一个指导方针。当所有证据出来时，这不是共识，而是指南。”

作为这一共识的引领者，何建行教授指出:“制定这一共识是为了实现两个目标，一方面帮助患者，另一方面保护我们的医生。”

“我们总结各医院的临床经验，采取大部分较好的方案，给出具体的实施方案，减少副作用，给患者带来更好的治疗效果。同时，共识作为集体决策的产物，在发生纠纷时可以作为法律证据，这也是对每个医生的一种保护。”他进一步解释道。

谨慎打磨，求同存异

这一共识对非小细胞肺癌新辅助免疫治疗的可行性、使用周期和手术时机提出了九点建议。虽然内容不多，但从开始到最终定稿，用了将近一年的时间。与此同时，与初稿相比，讨论中多达50%的内容被修改。

非小细胞肺癌新辅助免疫治疗国际专家共识

共识1:可切除的IB-IIIA期非小细胞肺癌患者可考虑术前新辅助免疫治疗联合含铂双药化疗或新辅助单药免疫治疗。

共识2:新辅助免疫治疗没有明确的预测疗效标志物，因此无需根据标志物指导用药，但当其存在EGFR敏感突变/ALK融合等负面因素时，应谨慎使用。

共识3:建议采用2-4个周期的新辅助免疫治疗，每2个周期复查评估，制定后续治疗方案。

共识4:有条件的患者更喜欢PET-CT来评估新辅助免疫治疗的益处，这可以通过结合肿瘤标志物或ctDNA负荷监测来评估。

共识5:在最后一次新辅助免疫治疗后4-6周可以进行手术。

共识6:没有证据表明新辅助免疫治疗影响手术难度和安全性，但应警惕罕见风险。

共识7:新辅助免疫治疗后，经验丰富的病理学家应评估并报告病理缓解，包括主要病理缓解率和完全病理缓解率。

共识8:新辅助免疫治疗后的非进行性患者，术后可继续维持免疫治疗一年。

共识9:不可切除的局部晚期非小细胞肺癌可通过免疫治疗和/或化疗诱导，手术可能性下降后可重新评估。

何建行教授解释说:“事实上，非小细胞肺癌的新辅助免疫治疗本身就是一个过程。如果我们按照这个过程介入每一个环节，就会涉及到四五十个以上的问题。但是，目前很多问题的理解角度不同，观点也不尽相同。我们求同存异，只有一小部分共识内容是先写出来的。异议的问题基本不写。”

以标志物为例，共识指出，新辅助免疫治疗尚无明确的预测疗效标志物，因EGFR敏感突变/ALK融合、STK11联合等负面因素，不建议使用免疫单药的新辅助免疫治疗。何建行教授说，“我们现在有很多有用的标记，但没有一个是绝对有用的。目前，新辅助免疫治疗对鳞状细胞癌基本有效，不需要标志物。腺癌可能要留给下一步来探索哪种类型的人群更有效。”

其次，这种共识的一个重要特征是医疗和外科专家的参与。何建行教授说，对于癌症的治疗，我们一直抱着“我”是医生的想法，这是最根本的，然后我们应该考虑内科或者外科。因此，我们需要内外兼修，为患者制定最佳的治疗方案，协调内科和外科的不同观点是不可或缺的。

此外，空军医大学唐都医院江涛教授、浙江省肿瘤医院杨循教授在讨论中指出，达成共识的一个重要前提是，大家基于行业经验只看到新辅助免疫治疗疗效的曙光，对没有ⅲ期临床试验的证据感到困惑，需要达成共识，指导大家进行多方面的临床研究，最终形成指南。如果对当前共识的表达限制过多，可能会不方便实施，共识就会变得虚无缥缈。

何建行教授也表达了同样的观点。“目前，我们更多的是给出一个范围，提供一个建议。用词更加谨慎。现阶段，过于明确的共识会影响医生的执行。"

“我们不能用今天的标准来衡量昨天，也不指望一下子就能做出什么。未来，随着新证据的出现，我们会在现有九点共识的基础上随时更新。相信这个更新频率会越来越快。就像NCCN指南一样，每两年更新一次，然后每年更新一次。现在我讨厌每半年更新一次。”

平战结合，未雨绸缪

非小细胞肺癌新辅助免疫治疗国际专家共识筹备工作于2019年底启动。2020年初，一场突如其来的新冠肺炎疫情席卷全球，至今仍未平息。在抗击新冠肺炎疫情的过程中，广州的表现非常亮眼，不仅迅速实现了新冠肺炎重症患者零死亡，还在5月27日实现了重症患者“零死亡”，这一切都与使用ECMO密切相关。

何建行教授说:“在应对呼吸道传染病时，我始终坚持‘平战结合’的理念。”

广州医科大学第一医院作为广州新冠肺炎的定点医院，承担着广州乃至广东省最危重病人的救治工作。1月23日至5月27日，新冠肺炎19名重症患者从其他医院转来，其中5人入住ECMO。经过治疗，所有危重患者均达到新冠肺炎出院标准。此外，世界上使用ECMO时间最长的新冠肺炎患者康复出院。

“为什么我们用ECMO好，因为它经常被使用。”据了解，由于心肺移植的需求，广州医科大学第一医院实施的ECMO数量约为每年60-70台，积累了该领域丰富的实践经验。“就像踢足球一样，不经过长期训练就叫业余队，天天叫职业队。”

你可以在发生之前采取预防措施。事实上，何建行教授对新冠肺炎疫情并非毫无准备。17年前，国家呼吸系统疾病临床医学研究中心的成立与冠状病毒有关。

“冠状病毒本身有自己的变异规律——六年小变，十二年大变。”作为广州呼吸健康研究院院长、国家呼吸系统疾病临床医学研究中心副主任，何建行教授在非典之后给中央政治局常委、全国政协主席汪洋做了一个报告，说12年后可能会有冠状病毒的大爆发，所以他提议成立国家呼吸系统疾病临床医学研究中心。

“从那以后，我们已经等了12年，这次新冠肺炎疫情实际上比我们预期的晚了5年。”

在呼吸中心建立之初，何建行教授的规模计划是接受1000名患者。现在回头看，新冠肺炎大约有300-400个病人，加上其他城市的病人大约有400个，总数不超过1000个。“由此可见，我一开始提出的建设方案还是挺合理的。”